Als Station auf der Handelsroute von Cartagena nach Quito wuchs Popayán zum bedeutenden politischen, wirtschaftlichen und vor allem religiösen Zentrum. Bis heute gilt es als katholischste Stadt Kolumbiens mit den im Verhältnis zur Einwohnerzahl meisten Kirchen.
Seinen Beinamen als “Ciudad Blanca” verdankt es den weißgetünchten Kolonialfassaden im historischen Zentrum, auch wenn diese nach dem verheerenden Erdbeben von 1983 fast ausnahmslos wieder aufgebaut werden mussten.
Zentraler Platz der Altstadt ist seit der Stadtgründung der Parque Caldas, dessen Mitte ein Standbild des Universalgelehrten und Helden der Unabhängigkeit Francisco José de Caldas ziert.
Die Südseite des Platzes nimmt die neoklassische Kathedrale ein, die als jüngste Kirche der Stadt gilt. Popayáns eigentliches Wahrzeichen ist der Torre del Reloj am Ostrand der Kathedrale, der zwischen 1673 und 1682 aus 96000 Ziegeln errichtet und 1737 mit einer Turmuhr aus England bestückt wurde.
Um den Rang als schönste Kirche der Stadt konkurrieren die barocke San Francisco und die im neugranadischen Barock errichtete Santo Domingo. Im ehemaligen Dominikanerkonvent ist seit dem Beginn des 20.Jahrhunderts die Verwaltung der Universidad de Caucá untergebracht, deren Geschichte bis ins 18. Jahrhundert zurückreicht.
Die Puente del Humilladero als weiteres Wahrzeichen Popayáns überspannt eine Senke, deren Hänge man zuvor nur in gebeugter Haltung erklimmen konnte (humillar = beugen). Heute verbindet sie das Zentrum mit dem Bolívar-Viertel.
Einen beeindruckenden Panoramablick über die Stadt hat man vom Aussichtspunkt El Morro de Tulcán, der eigentlich eine abgeflachte Pyramide ist, die in der späten vorkolumbianischen Zeit errichtet worden ist und als Popayáns wichtigste archäologische Stätte gilt.
Seit dem 400jährigen Stadtjubiläum 1937 ziert ein Reiterstandbild des Stadtgründers ihren Gipfel.
Unter Popayáns Museen ist die Casa-Museo Negret & Museo Iberoamericano de Arte Moderno de Popayán (MIAMP) hervorzuheben, die Werke des kolumbianischen Malers und Bildhauers Edgar Negret sowie Arbeiten anderer bekannter iberoamerikanischer Künstler zeigt. Sehenswert ist auch das Museo Nacional Valencia, das der gleichnamigen, höchst illustren Familie und deren Geschichte gewidmet ist.
Das ehemalige Wohnhaus der Arboleda-Familie aus dem 18.Jahrhundert dient heute als Museum der Erzdiözese (Museo Arquidiocesano de Arte Religioso) mit einer Sammlung religiöser Kolonialkunst, darunter Gemälde der Quito-Schule und einige kostbare Monstranzen, die der Öffentlichkeit nur an einigen Tagen der Osterwoche gezeigt werden.
Dass sich Popayán bei Touristen aus dem In- und Ausland einer wachsenden Beliebtheit erfreut, verdankt es auch seiner Bedeutung als Tor zu den beiden wichtigsten archäologischen Stätten in Kolumbiens Süden: Den geheimnisvollen Grabanlagen von Tierradentro und den nicht weniger rätselhaften Steinfiguren von San Agustín.